Synopse zu Wirkmechanismen von Spurenstoffen im Säugerorganismus als Grundlage der Bewertung des Wirkungspotenzials von Stoffsummen und der Erkennung neuer toxischer Endpunkte

Die Studie behandelt die Frage der Integration von Erkenntnissen zu Wirkmechanismen von Chemikalien auf biochemischer oder zellulärer Ebene in die regulatorische Toxikologie, insbesondere in Hinblick auf Aussagen zu "neuen" Endpunkten und zu Fremstoffgemischen. Wichtige biochemische Prozesse im Säugerorganismus werden beschrieben (zum Beispiel Transportprozesse, Signaltransduktion) und deren Störung durch Fremdstoffe erläutert. Solche Störungen physiologischer Prozesse werden als "Toxizitätspfad" charakterisiert.

Bei "neuen" toxikologischen Endpunkten handelt es sich um solche nachteilige Wirkungen, die in bestehenden klassischen OECD-Tests, wie sie derzeit in der Chemikalienprüfung vorgeschrieben sind, nicht oder nur unzureichend entdeckt werden können. An den Beispielen neurodegenerativer Erkrankungen, verzögerter immuntoxischer Effekte und Auswirkungen des Alterns werden solche "neuen" Endpunkte beschrieben, und Toxizitätspfade erläutert, die mit diesen Wirkungen in Verbindung stehen. Die Erkenntnisse ermöglichen die Hypothesenbildung, dass bestimmte Chemikalien analog über diese Toxizitätspfade wirken, ohne dass dies bisher in üblichen Stoffbewertungen geprüft worden wäre. Mittels eines solchen Screeningverfahrens können nachfolgend gezielte Testungen Aussagen zum Einfluss dieser Stoffe auf die neuen Endpunkte ermöglichen.

Mit dem gleichen Grundansatz (Beschreibung eines Toxizitätspfades durch ähnlich oder komplementär wirkende Stoffe) ist auch die gezieltere Diskussion von Kombinationswirkungen möglich. Die Studie liefert entsprechende Beispiele, wobei auch die Grenzen dieser Herangehensweise beschrieben werden.

Die toxikologische Risikoabschätzung mittels der Betrachtung von Toxizitätspfaden ist ein Gedanke, der zurzeit auch in den USA von der amerikanischen Umweltbehörde EPA intensiv verfolgt wird. Die Herangehensweise setzt die Nutzung enormer Datenmengen über die jeweils relevanten biochemischen und zellulären Prozesse und deren Interaktion voraus, die zum Beispiel über "High Troughput Screening" Verfahren wie "Genomics" generiert und mit stoffkinetischen sowie endpunktbezogenen Aussagen verknüpft werden. Beispiele werden unter anderem im Projekt TOXCAST berichtet. Die Nutzung von Software zur (quantitativen) Struktur-Wirkungsanalyse ((Q)SAR) kann hier einen Beitrag leisten, ist jedoch bei neuen Endpunkten noch nicht nutzbar, da keine validierten Datensätze (größere Anzahl abgesicherter Stoff-Wirkungszusammenhänge) für solche Wirkungen vorliegen.

In der Schlussfolgerung wird die Bedeutung dieses neuen Ansatzes in der regulatorischen Toxikologie hervorgehoben, konkrete Hinweise für die Testung von oben gewonnenen Hypothesen zu einzelnen neuen toxikologischen Endpunkten gegeben, und Schritte vorgeschlagen, mittels derer der hier geschilderte Ansatz besser in der Stoffbewertung verankert werden kann. Zugleich wird deutlich, dass das Denken in Toxizitäspfaden unter Nutzung von Tests auf biochemischer Ebene (zum Beispiel in vitro-Verfahren) derzeit keinen vollständigen Ersatz für die erforderlichen tierexperimentellen Toxizitätstests darstellen kann.